干細(xì)胞醫(yī)學(xué)激動(dòng)人心的進(jìn)展——受損大腦有望修

“細(xì)胞療法讓我們能夠真正重建受損的大腦?！?amp;mdash;——本文作者、倫敦大學(xué)國王學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)家杰克·普萊斯

 

干細(xì)胞除了能發(fā)展成任何類型的細(xì)胞外，還可能有助于誘導(dǎo)恢復(fù)受損的大腦，增強(qiáng)大腦中風(fēng)后的自我修復(fù)能力。

 

干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，在一定條件下，它可以分化成人體所需要的任何類型的細(xì)胞。

 

隨著干細(xì)胞醫(yī)學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家們又迎來了激動(dòng)人心的時(shí)刻———干細(xì)胞被證明能夠做到以前認(rèn)為不可能的事：修復(fù)和治愈受損的大腦。

 

也許用不了多久，細(xì)胞療法就能夠“誘導(dǎo)”生病的大腦自行修復(fù)并替代失去的細(xì)胞，而不再需要外來移植，這將催生真正的大腦再生醫(yī)學(xué)。

 

      伊芙琳·希爾頓和索尼婭·孔茨是兩位中風(fēng)患者，伊芙琳已經(jīng)依賴拐杖行走長達(dá)3年，索尼婭的右手臂也已癱瘓了6個(gè)多月。幾個(gè)月前，她們接受了一項(xiàng)新技術(shù)的臨床試驗(yàn)———把干細(xì)胞直接注射到大腦中。現(xiàn)在，伊芙琳已經(jīng)可以不需要拐杖，自己站立起來；而索尼婭的右手臂也被重新“喚醒”。

 

英國ReNeuron和美國SanBio兩家公司在I期臨床試驗(yàn)中，使用干細(xì)胞療法改善了腦卒中患者的自主生活能力，這無疑是治愈受損大腦的一個(gè)重大進(jìn)步。在今后幾年時(shí)間里，這種修復(fù)受損大腦的治療方法將有可能得到普及和推廣。

 

這無疑是干細(xì)胞醫(yī)學(xué)的一個(gè)激動(dòng)人心的時(shí)刻。因?yàn)槿梭w大部分組織都具備自我修復(fù)功能，只有腦損傷一直是不可逆的。成年人的大腦除了兩個(gè)很小區(qū)域之外，一旦受損，都不能重新長出新的神經(jīng)元。

 

盡管大腦在受傷后短暫的窗口期內(nèi)，會(huì)努力清除雜物碎片，重新開通大腦神經(jīng)元的連接，恢復(fù)失去的一些功能；及時(shí)的藥物治療　(大腦受損的幾小時(shí)內(nèi))，也可以阻止大腦的進(jìn)一步損傷。但即便如此，死亡的神經(jīng)元不能死而復(fù)生，一直是一個(gè)殘酷的現(xiàn)實(shí)。

 

A恢復(fù)大腦功能的多種嘗試

 

通過移植新的細(xì)胞恢復(fù)大腦功能的設(shè)想，早在干細(xì)胞醫(yī)學(xué)誕生之前就有了。上世紀(jì)80年代，兩位患有帕金森病的瑞典患者接受了大腦細(xì)胞移植手術(shù)。移植細(xì)胞取自可產(chǎn)生多巴胺的腎上腺細(xì)胞，以多巴胺作為神經(jīng)遞質(zhì)，替代在帕金森病中失去的細(xì)胞。盡管腎上腺的位置在腎臟上方，遠(yuǎn)離大腦，但也能制造多巴胺。研究人員的想法是，只要能得到所需要的多巴胺，而以什么樣的細(xì)胞來提供則并不重要。動(dòng)物研究的初步結(jié)果令人鼓舞，但人體移植對(duì)于癥狀的改善幾乎沒有什么效果，因此，研究人員很快就放棄了對(duì)這種方法的嘗試。

 

另外一些研究人員嘗試使用從流產(chǎn)的胎兒身上提取的可產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞前體，雖然這種方法有倫理爭議，但由于植入的細(xì)胞更接近于帕金森癥患者失去的細(xì)胞，治療效果似乎更好。

 

在過去20年里，有將近100人接受了這種移植手術(shù)，隨訪研究表明，大多數(shù)情況下，移植的細(xì)胞都能夠存活下來，而且在手術(shù)20年后，患者仍然能夠通過這些移植細(xì)胞獲益。這似乎是我們?cè)谥委熒窠?jīng)退行性疾病方面一直所期待的突破。曾有預(yù)測說，這種療法將在5年內(nèi)得到廣泛推廣應(yīng)用。

 

由于多種原因，這樣的預(yù)測并沒有如期發(fā)生。首先，更大規(guī)模的試驗(yàn)結(jié)果顯示，總體而言，注入胎兒細(xì)胞的效果并不比注射安慰劑的對(duì)照組更好。更重要的是，年齡較大、病情較嚴(yán)重的病人在這種細(xì)胞移植手術(shù)中獲益最少。這種治療方法還存在著供體支持及倫理方面的問題。每個(gè)患者的移植手術(shù)都需要3-4個(gè)流產(chǎn)胎兒的供體支持，另外，很多人對(duì)這種治療方法都會(huì)感到心理上的不適。以上種種表明，這種方法不具備大規(guī)模推廣的實(shí)際可行性。

 

同樣，盡管經(jīng)過了幾十年的實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物研究，通過基因工程改造的酶產(chǎn)生多巴胺的研究還在繼續(xù)努力之中。總之，直到上世紀(jì)90年代初，用與失去腦細(xì)胞相近的細(xì)胞來代替受損腦細(xì)胞的研究一直未能獲得真正的成功。

 

幸運(yùn)的是，自那以后越來越多的對(duì)干細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)室研究，給大腦細(xì)胞修復(fù)帶來了新的希望。如果患者的受損大腦能被數(shù)十萬可產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元重新替換，他們的癥狀就有可能得到極大緩解。而干細(xì)胞具有產(chǎn)生各種類型細(xì)胞的能力，有可能修復(fù)更多種類的腦損傷。

 

B干細(xì)胞釋放生長因子，賦予受損大腦重建能力

 

腦組織由許多不同類型的細(xì)胞組成，包括組織和血管。細(xì)胞更替的早期嘗試已表明，將新的細(xì)胞注入受損大腦，不會(huì)對(duì)大腦造成進(jìn)一步傷害。關(guān)鍵的問題是，進(jìn)入大腦后的干細(xì)胞是否能重建受損的大腦結(jié)構(gòu)。

 

動(dòng)物研究再次顯示大有希望。注射干細(xì)胞后，腦卒中患者的知覺和運(yùn)動(dòng)能力，出現(xiàn)了以前很少見到的恢復(fù)。之所以能產(chǎn)生這樣的效果，并不是因?yàn)樗劳黾?xì)胞和瀕死細(xì)胞被新的健康細(xì)胞所取代，盡管在某種程度上健康細(xì)胞確實(shí)取代了死亡和瀕死的細(xì)胞，但即使注入的干細(xì)胞還只處于未成熟狀態(tài)且根本沒有分化，它們?nèi)匀粫?huì)有助于恢復(fù)。在許多情況下，植入的細(xì)胞存活的時(shí)間甚至不到幾個(gè)星期，但患者仍表現(xiàn)出明顯的恢復(fù)。

 

真正的原因似乎在于，注入的干細(xì)胞所釋放出來的生長因子和其他刺激大腦自愈的化學(xué)物質(zhì)，可能給予受損大腦以重組和重建的能力。這些化學(xué)物質(zhì)中有些還可起到促進(jìn)免疫系統(tǒng)、減輕炎癥、幫助刺激血管生長的作用，這一切對(duì)于新修復(fù)的大腦健康都是至關(guān)重要的。事實(shí)上，生長因子在大腦修復(fù)中，扮演著甚至比細(xì)胞替代更重要的角色。

 

然而，到目前為止，沒有人對(duì)干細(xì)胞在大腦恢復(fù)中所起的作用有確切的了解，這也導(dǎo)致有人提出，即使它有效果，我們也不能確定是否要使用這種方法。一些研究人員認(rèn)為，這么做是不道德的；而另一些人則認(rèn)為，不這么做才是不道德的。

 

但無論是非曲直如何，臨床試驗(yàn)還在繼續(xù)之中。過去2年里，英國ReNeuron公司和美國加州SanBio公司的I期臨床試驗(yàn)表明，干細(xì)胞療法確實(shí)改善了腦卒中患者的自主生活能力。

 

ReNeuron公司在試驗(yàn)中采用的是胚胎干細(xì)胞技術(shù)，一個(gè)神經(jīng)干細(xì)胞可產(chǎn)生足夠治療數(shù)百例患者的細(xì)胞。SanBio公司采用的是另一種技術(shù)———從骨髓獲取細(xì)胞，并通過基因技術(shù)使干細(xì)胞保持其特性。

 

一旦細(xì)胞準(zhǔn)備就緒，將它們送入大腦的技術(shù)就比較簡單了。先進(jìn)行麻醉處理，然后在病人顱骨上鉆個(gè)孔，利用腦成像技術(shù)引導(dǎo)外科醫(yī)生將細(xì)胞漿體輕輕擠壓進(jìn)大腦受損部位。這一過程已被證明相對(duì)安全和容易，大多數(shù)接受試驗(yàn)手術(shù)的患者在1-2天內(nèi)就可以出院回家。一些人報(bào)告稱出現(xiàn)暫時(shí)性的頭痛，有些人會(huì)有局部出血或積液，還有一名病人癲癇發(fā)作，這些可能與手術(shù)有關(guān)，但均沒有發(fā)現(xiàn)因細(xì)胞引起的安全問題。

 

盡管并不是所有的患者都像伊芙琳和索尼婭那樣取得了極為良好的治療效果，但多數(shù)人對(duì)四肢的控制有明顯改善，或有其他生活質(zhì)量的改善，如震顫消失。盡管注入的細(xì)胞在注射后只存活了1個(gè)月左右，但患者癥狀的改善卻可以持續(xù)6個(gè)月之久?！拔抑酗L(fēng)已經(jīng)3年了，目前狀況仍在改善，”伊芙琳說，“雖然進(jìn)步緩慢，但一直在好轉(zhuǎn)，對(duì)于接受了這個(gè)手術(shù)，我一點(diǎn)也不后悔?！?/p>

 

即使是微小的變化，對(duì)患者的生活也能產(chǎn)生極大的影響，例如，能夠移動(dòng)一側(cè)肢體或僅僅是能夠動(dòng)一下拇指，就意味著你可以不需要?jiǎng)e人的幫助，自己打開瓶蓋。

 

這些成功為更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。SanBio公司正在為Ⅱ期臨床試驗(yàn)招募患者。ReNeuron公司的Ⅱ期試驗(yàn)中期報(bào)告也表明，這種治療方法很有前途，Ⅱ期試驗(yàn)如果最終成功，在未來5年內(nèi)有望推出干細(xì)胞治療中風(fēng)的治療方案，但在獲得正式許可之前，仍需進(jìn)行較大規(guī)模的對(duì)照試驗(yàn)。

 

C再生醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)

 

日本京都大學(xué)的山中伸彌教授在2006年發(fā)現(xiàn)的誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞　(iPS細(xì)胞)，是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的一個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

 

山中伸彌的研究可讓成年細(xì)胞“時(shí)鐘倒流”，逆轉(zhuǎn)回到胚胎細(xì)胞時(shí)期。胚胎干細(xì)胞具有發(fā)育成長為身體中任何類型細(xì)胞的潛能，山中伸彌利用成人細(xì)胞結(jié)締組織誘導(dǎo)產(chǎn)生多功能干細(xì)胞　(iPS細(xì)胞)　的發(fā)明，為他贏得了2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

 

山中伸彌的發(fā)現(xiàn)對(duì)于干細(xì)胞研究產(chǎn)生了重大的影響。任何人類細(xì)胞，包括血液、皮膚、頭發(fā)等，都將可能通過重新編程逆轉(zhuǎn)為干細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)可立即緩解從人類胚胎中獲取干細(xì)胞存在倫理等問題的壓力，山中伸彌的iPS細(xì)胞很快成為再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用的首選細(xì)胞。

 

雖然離最后的成功還有一段路要走，但基于iPS細(xì)胞的治療方案的研究正在接近臨床試驗(yàn)階段，并被視為細(xì)胞移植的未來。更重要的是，與現(xiàn)有細(xì)胞移植技術(shù)不同的是，iPS細(xì)胞可以從零開始創(chuàng)建新的組織。

 

如果放在10年前，這種想法聽起來簡直太瘋狂，但如今顯然有了更多可能的選擇?？茖W(xué)家甚至可以直接將一種細(xì)胞類型轉(zhuǎn)換為另一種細(xì)胞，而不需要通過干細(xì)胞。更妙的是，這種方法可以直接作用于大腦的受損部位。

 

2010年，加利福尼亞斯坦福大學(xué)的馬里烏斯？韋尼格和他的同事發(fā)現(xiàn)，僅僅調(diào)整3個(gè)基因的活性，就可以將結(jié)締組織中的一種細(xì)胞類型———纖維母細(xì)胞，轉(zhuǎn)變成為擁有完全功能的神經(jīng)元。

 

2014年，德國慕尼黑大腦和思維神經(jīng)科學(xué)中心的瑪佳萊娜？格茨和她的同事研究表明，只要改變2個(gè)基因的活性，就有可能將大腦中的膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。一些膠質(zhì)細(xì)胞具有干細(xì)胞的潛在能力，通過結(jié)合各種可能性因素，“誘導(dǎo)”顯現(xiàn)這些特性，就能夠給大腦以修復(fù)的機(jī)會(huì)。

 

關(guān)鍵在于特異性。神經(jīng)元有許多不同的類型，比我們想象的要多得多。如果你想取代所失去的神經(jīng)元，就需要找到合適的細(xì)胞類型來做這件事才行。那么，我們能找到合適的“配方”，來產(chǎn)生某種特定類型的神經(jīng)元嗎？

 

目前還不能，但這個(gè)研究方向看起來很有希望。華盛頓大學(xué)的安德魯尤歐和他的研究團(tuán)隊(duì)一直在研究如何才能產(chǎn)生一種非常特殊的神經(jīng)元類型———亨廷頓氏病失去的原代細(xì)胞紋狀體棘狀神經(jīng)元。他們的研究表明，精確定向的轉(zhuǎn)換是可行的。我們可以假設(shè)其他細(xì)胞類型也有類似的可能性，如果我們能發(fā)現(xiàn)每種類型細(xì)胞的特定代碼，那么細(xì)胞再生的可能性將會(huì)是巨大的，大腦修復(fù)將不再是夢(mèng)。這一天的到來也許會(huì)比原先預(yù)計(jì)的五年時(shí)間更長，但可以相信，我們正在走向修復(fù)受損大腦的未來。